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研究發現氧依賴的分泌型細胞內吞體通道調控機制

2020-06-12 昆明動物研究所
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  以兩棲動物為模型開展的研究為生命科學進程做出了很多杰出的原創性貢獻,如肌肉代謝、神經傳導的化學基礎、體細胞克隆等。兩棲動物的皮膚擔任呼吸、水平衡、粘膜屏障和免疫的重要生理功能,但對其中的細胞生物學原理和分子生物學基礎知之甚少。與人們熟悉的傳統膜蛋白(包括膜受體、離子通道和轉運體等)不同,孔道形成蛋白(Pore-forming protein)是一類非經典膜蛋白,其特征在于以分泌型單體可溶性形式存在,特定條件下通過寡聚化后再插入生物膜系統形成膜通道。目前對孔道形成蛋白的認識主要集中于它們的細胞毒作用,而對它們其他的細胞功能和作用途徑知之甚少。

  中國科學院昆明動物研究所生物毒素與人類疾病課題組在研究員張云的帶領下,前期從云南兩棲動物大蹼鈴蟾(Bombina maxima)中發現了脊椎動物第一個新型孔道形成蛋白和三葉因子復合物CAT(發明專利ZL200810058028.5;PLoS One, 2008)。該蛋白質機器為模式分子,該課題組經過長期的研究揭示了全新的細胞調控策略和分子作用途徑,即分泌型孔道形成蛋白作用于細胞內吞/溶酶體形成特定物質通道,進而調節細胞狀態和功能,因此CAT代表了一類迄今未知的分泌型細胞內吞體通道蛋白。該通道蛋白首先在細胞外進行組裝,再以雙受體結合模式內吞入胞(Commun Biol. 2019),在細胞內吞/溶酶體中形成膜通道并調控其生化特性,包括物質交換和pH等,在宿主天然免疫、粘膜屏障修復和細胞物質運輸中發揮了重要作用(Proc Natl Acad Sci. USA 2014, 封面故事;J Infect Dis 2017;FASEB J. 2019)。日前,昆明動物所與中國科學技術大學合作,進一步揭示了該分泌型細胞內吞體通道胞外組裝氧依賴的同源蛋白調控機制。該研究首先鑒定到一個CAT的同源蛋白,其特征在于無膜通道形成能力,但卻能感知環境的氧分壓并在單體和二聚體之間轉換,進而通過二硫鍵交換的方式負調控CAT組裝和生物活性;缺氧狀態下,該調節性同源蛋白失活進而解除效應蛋白質機器CAT的抑制狀態,促進細胞應激和體內炎癥反應;而且所發現的氧依賴調控的結構基礎在動植物來源的同源蛋白質中具有廣泛的保守性。該研究不僅進一步夯實了分泌型細胞內吞體通道作用途徑存在的生物學意義及生理作用,為人們深入研究缺氧應激和炎癥反應的細胞分子策略和機制提供了新的思路和線索,同時對理解人類疾病的機理和藥物研發也具有積極的科學意義。

  論文以A cellular endolysosome-modulating pore-forming protein from a toad is negatively regulated by its paralog under oxidizing conditions為題,在線發表于美國生物化學與分子生物學學會會刊 (Journal of Biological Chemistry)。昆明動物所王齊權、卞顯玲和曾琳為文章的共同第一作者,昆明動物所張云、郭小龍和中國科大李旭為文章的共同通訊作者。該研究獲得國家基金委-云南聯合基金重點項目、云嶺學者”計劃以及國家基金委面上項目的資助。

  文章鏈接

氧依賴的分泌型細胞內吞體通道調控

打印 責任編輯:葉瑞優

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